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Metodologías y estrategias de síntesis para la generación de diversidad molecular y su aplicación a la obtención de estructuras biológicamente prometedoras

Resumen

Un método de gran utilidad para la síntesis orgánica de alta eficiencia (high throughput synthesis) y para la generación de diversidad molecular en general, es la síntesis orgánica en fase sólida (SPOS). Esta disciplina ha adquirido gran relevancia con el surgimiento de la química combinatoria como metodología para incrementar la producción de compuestos en áreas como química medicinal, agroquímica y ciencia de los materiales, etc. Por otra parte, las reacciones catalizadas por metales de transición ha adquirido gran popularidad en síntesis orgánica debido a que permiten la formación de enlaces C-C y C-heteroátomo, paso clave para construir moléculas complejas a partir de precursores simples. En este sentido, la catálisis homogénea brinda posibilidades únicas para la química verde ya que permite reacciones rápidas y selectivas con menor gasto de energía. La SPOS es una opción atractiva para esta catálisis ya que el catalizador metálico soluble puede eliminarse fácilmente en el proceso de lavado al final de la síntesis.

 

En nuestro laboratorio hemos aplicado metodologías de química en fase sólida a la preparación de bibliotecas de compuestos biológicamente prometedores. Por ejemplo, para la síntesis de análogos de inhibidores de la absorción de colesterol, introdujimos la escasamente reportada metátesis cruzada de olefinas en fase sólida (Esquema A). A partir de la aplicación del catalizador de Grubbs de segunda generación demostramos la utilidad de la reacción y las ventajas que la metodología otorga sobre la misma reacción en fase homogénea: Debido a la separación espacial de los sustratos unidos a la resina en SPOS, disminuye la posibilidad de homodimerización de la olefina inmovilizada y (ii) permite una fácil eliminación de todos los subproductos a través de un paso de filtración (Esq. B).


Por otro lado, hemos reportado el primer ejemplo de la aplicación de catalizadores de oro en química sobre soporte sólido, mediante la síntesis de indoles 2-sustituidos a partir de 2-alquinilanilinas sin la formación de productos de dimerización (Esq. C). El oro es un metal de transición que muestra una gran afinidad electrofílica por alquinos y puede actuar además como ácido de Lewis para la activación de electrófilos.

Grupo de Investigación

Director:

Dr. Mata, Ernesto G.

Investigador Principal
Profesor Titular, Dedicación Semi-exclusiva

Investigadores:

Dra. Delpiccolo, Carina M. L.

Investigador Asistente
Auxiliar de Primera Categoría, Dedicación Simple

Becarios:

Farm. Cornier, Patricia G.

Jefe de Trabajos Prácticos, Dedicación Semiexclusiva

Dra. Medrán, Noelia S.

Becario Postdoctoral
Auxiliar de Primera Categoría

Publicaciones seleccionadas

Exploring the Solid-Phase Synthesis of 3,4-Disubstituted beta-Lactams: Scope and Limitations.

Delpiccolo, C.M.L.; Méndez, L.; Fraga, M.A.; Mata, E.G., J. Combinatorial Chemistry, 2005, 7, 331-344.

 

Synthesis of 3-(aryl)alkenyl-beta-lactams by an efficient application of olefin cross-metathesis on solid support.

Testero, S.A.; Mata, E.G. Org. Lett., 2006, 8, 4783-4786.

 

Versatile and efficient solid-supported synthesis of C-3-anchored monocyclic beta-lactam derivatives

Méndez, L.; Testero, S.A.; Mata, E.G., J. Combinatorial Chemistry, 2007, 9, 189-192.

 

Solid-supported cross metathesis and the role of the homodimerization of the non-immobilized olefin

Poeylaut-Palena, A.A.; Testero, S.A.; Mata, E.G., J. Org. Chem., 2008, 73, 2024-2027.

 

The prospect of metal-catalyzed C-C forming cross coupling reactions in modern solid phase organic synthesis

Testero, S.A.; Mata, E.G. J. Combinatorial Chemistry, 2008, 10, 487-497.

 

Photo-induced oxygen capture on immobilized dienone systems. First solid-phase synthesis of trioxane scaffolds.

La-Venia, A.; Mata, E.G.; Mischne, M. J. Combinatorial Chemistry, 2008, 10, 504-506.

 

Trapping and Characterization of a Reaction Intermediate in Carbapenem Hydrolysis by B. cereus Metallo-beta-lactamase.

Tioni, M.F.; Llarrull, L.I.; Poeylaut-Palena, A.A.; Martí, M.A.; Saggu, M.; Periyannan, G.R.; Mata, E.G.; Bennett, B.; Murgida, D.H.; Vila, A.J., Journal of American Chemical Society, 2008, 130, 15852-15863.

 

Cross metathesis on solid support. A novel strategy for the generation of beta–lactam libraries based on a versatile and multidetachable olefin linker.

Poeylaut-Palena, A.A.; Mata, E.G., J. Combinatorial Chemistry, 2009, 11, 791-794.

 

Unravelling the olefin cross metathesis on solid support. Factors affecting the reaction outcome

Poeylaut-Palena, A.A.; Mata, E.G., Organic & Biomolecular Chemistry, 2010, 8, 3947-3956.

 

Synthesis of multicyclic β-lactam derivatives via solid phase-generated ketenes.

Méndez, L.; Mata, E.G., J. Combinatorial Chemistry, 2010, 12, 810-813.

 

The non-metathetic role of Grubbs’ carbene complexes: from hydrogen-free reduction of a,b–unsaturated alkenes to solid-supported sequential cross-metathesis/reduction.

Poeylaut-Palena, A.A.; Testero, S.A.; Mata, E.G., Chemical Communications, 2011, 47, 1565-1567.

 

Gold catalysis on immobilized substrates: a heteroannulation approach to the solid-supported synthesis of indoles.

La-Venia, A.; Testero, S.A.; Mischne, M.; Mata, E.G., Organic & Biomolecular Chemistry, 2012, 10, 2514-2517.

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