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Ingredientes para el desarrollo de medicamentos. Síntesis racional y evaluación de productos naturales bioactivos y análogos relevantes y nuevas alternativas aptas para el control de calidad farmacéutico

Resumen

La síntesis orgánica y la analítica farmacéutica son pilares del mejoramiento de nuestra calidad y expectativa de vida. La primera permite proveer herramientas terapéuticas al arsenal farmacológico, mientras que la segunda es garante de su calidad e integridad.

Con el objeto de contribuir al paradigma del “desarrollo del medicamento”, nuestro proyecto amalgama aspectos de síntesis orgánica, química de medicamentos y analítica instrumental de compuestos bioactivos de naturales y sintéticos, de potencial o real interés farmacéutico.

Planteamos avanzar el conocimiento sobre la química de heterociclos estructuralmente únicos y/o biológicamente interesantes, procurando hacer aportes sustanciales mediante el desarrollo de ambiciosas síntesis, formuladas racionalmente en un marco de química relevante a la innovación farmacéutica (métodos catalíticos, procesos sustentables, uso criterioso de protectores, economía de átomos) y de métodos analíticos alternativos idóneos para el control de calidad de medicamentos.

El proyecto incluye varias líneas orientadas tanto al objetivo sintético como a la diversidad molecular y apunta a desarrollar síntesis totales de aspergillitina, melochinona y waltherionas A y B (inhibe la acetilcolinesterasa, de potencial utilidad para tratar la enfermedad de Alzheimer) como así de las 4-arilquinolin-2-onas quinolinona B, peniprequinolona y compuestos relacionados (penigequinolonas, aspoquinolonas, yaequinolonas, etc.) con actividad citotóxica, antiparasitaria y antiproliferativa. Proyectamos además, una síntesis corta y eficiente del singular antimalárico neocryptolepina y una nueva síntesis total del novedoso antiplasmódico natural cassiarina A, como paso previo para preparar análogos del mismo y evaluar la actividad biológica de la biblioteca resultante, procurando establecer relaciones estructura-actividad y optimizar la bioactividad del líder. Proponemos además sintetizar análogos del interesante hetero-triciclo bioactivo aaptamina (antimalárico, antibiótico y antitumoral) y la preparación de nuevos análogos del anticomplementario natural K-76 desde filifolinol, como potenciales inhibidores del Complemento humano activos por vía oral, evaluando su actividad.

Por otra parte también es de nuestro interés el estudio de nuevos auxiliares quirales ciclodextrínicos para el control de calidad de ingredientes farmacéuticos activos mediante electroforesis capilar y el desarrollo de metodologías quimiométricas alternativas rápidas y eficientes para evaluar el parámetro “similitud” de la disolución farmacéutica como así para identificar, cuantificar y comprender la transformación de polimorfos cristalinos de interés (mebendazol, albendazol, benznidazol, cimetidina, nimodipina) en mezclas polimórficas de ingredientes activos.

Grupo de Investigación

Director:

Dr. Kaufman, Teodoro

Investigador Principal
Profesor Titular, Dedicación Exclusiva

Investigadores:

Dra. Bracca, Andrea B. J.

Investigador Adjunto
Jefe de Trabajos Prácticos

Dr. Larghi, Enrique L.

Investigador Adjunto
Jefe de Trabajos Prácticos

Dr. Maggio, Rubén M.

Investigador Adjunto
Profesor Adjunto, Dedicación Simple

Becarios:

Dra. Calvo, Natalia L.

Becario Postdoctoral
Auxiliar de Primera Categoría

Lic. Simonetti, Sebastián O.

Becario de Postgrado

Publicaciones seleccionadas

Química Orgánica

Synthesis of the unique angular tricyclic chromone structure proposed for Aspergillitine, and its relationship with alkaloid TMC-120B”.

Simonetti, S. O.; Larghi, E. L.; Bracca, A. B. J.; Kaufman, T. S. Org. Biomol. Chem. 2011, 10, 4124-4134.


“Synthesis of Oxacycles Employing the Oxa-Pictet-Spengler Reaction. Recent Developments and New Prospects”.

Larghi, E. L.; Kaufman, T. S. Eur. J. Org. Chem. 2011, 5195-5231.


“Synthesis of (Diphenylphosphinoyl)methyl Vinyl Sulfides, Symmetric and Unsymmetric Divinyl Sulfides Employing Bis[(diphenylphosphinoyl)methyl] Sulfide”.

Silveira, C. C.; Rinaldi, F.; Bassaco, M. M.; Guadagnin, R. C.; Kaufman, T. S. Synthesis 2011, 1233-1242.


“Isolation, Synthesis and Complement Inhibiting Activity of the Naturally Occurring K-76, its Analogues and Derivatives”.

Larghi, E. L.; Kaufman, T. S. Arkivoc 2011, vii, 49-102. Número homenaje ‘Química Orgánica en Argentina’.


“Synthesis of 2-Diphenylphosphinoyl-3,5-diaryl-3,4-dihydro-2H-Telluropyrans by Reaction of Chalcones  with bis[(Diphenylphosphinoyl)methyl]telluride”.

Silveira, C. C.; Rinaldi, F.; Bassaco M. M.; Kaufman, T. S. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4563-4565.


“Chiral Auxiliary-Mediated Enantioenrichment of (±)-Ibuprofen, under Steglich Conditions, with Secondary Alcohols Derived from (R)-Carvone”.

Amongero, M.; Kaufman, T. S. J. Braz. Chem. Soc. 2010, 21, 1017-1036.


“New Inhibitors of the Complement System Inspired in K76-COOH. A SAR Study of Filifolinol Derivatives Through Modifications of the C3’ Position”.

Larghi, E. L.; Operto, M. A.; Torres, R.; Kaufman, T. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 6172-6175.


“Electrocyclization-Mediated Approach to 2-Methyltriclisine, an Unnatural Analog of the Azafluoranthene Alkaloid Triclisine”.

Silveira, C. C.; Larghi, E. L.; Mendes, S. R.; Bracca, A. B. J.,Rinaldi, F.; Kaufman, T. S. Eur. J. Org. Chem.2009, 4637-4645.


“Aaptamine and Related Compounds. Their Isolation, Chemical Syntheses and Biological Activities”.

Larghi, E. L.; María L. Bohn y Kaufman, T. S. Tetrahedron 2009, 65, 4257-4282.


“Synthesis of 2-Diphenylphosphinoyl-3,5-(diaryl)-3,4-dihydro-2H-thiopyrans by the Reaction of a Bis [(diphenylphosphinoyl)methyl)]Sulfide with  Chalcones”.

Silveira, C. C.; Rinaldi, F.; Bassaco, M. M.; Kaufman, T. S. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5782-5784.


A combined RCM-Bischler Napieralski Strategy Towards the Synthesis of the Carbon Skeleton of Excentricine and Related Stephaoxocanes”.

Larghi, E. L.; Kaufman, T. S.Tetrahedron2008,64, 9921-9927 (2008).


"A Formal Total Synthesis of the Marine Alkaloid Aaptamine”.

Larghi, E. L.; Obrist, B. V.; Kaufman, T. S. Tetrahedron 2008, 64, 5236-5245.


“An Alternative and Convenient synthesis of Oct-7-enal, a Naturally-Occurring Aldehyde Isolated From the Japanese Thistle Cirsium dipsacolepis.

Bracca, A. B. J.; Kaufman, T. S. J. Braz. Chem. Soc. 2008, 19, 1125-1128.


Synthesis of the Carbon Framework of the Stephaoxocanes Employing a Sequential RCM/Pomeranz-Fritsch Approach”.

Bracca, A. B. J. y Kaufman, T. S. Eur. J. Org. Chem. 2007,5284-5293.


“Thiophenol-Mediated Improvement of the Pictet-Spengler Cyclization of N-tosyl--phenethylamines with Aldehydes”.

Silveira, C. C.; Vieira, A. S.; Kaufman, T. S. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7545-7549.


Synthesis and Complement Inhibitory Activity of 3H-Spiro[benzofuran-2,1’-cyclohexanes] Derived from the Naturally-Occurring Filifolinol”.

Useglio, M.; Castellano, P. M.; Operto, M. A.; Torres, R.; Kaufman, T. S. Bioorg. Med. Chem. Lett.2006, 16, 5097-5101.


“Polysubstituted Isochroman Derivatives with Plant Growth Regulating Properties on Wheat (Triticum aestivum L.)”.

Bianchi, D. A.; Brambilla, L.; Gattuso, M. A.; Kaufman, T. S. J. Plant Growth Regul. 2006, 25, 332-338.


Synthesis and Antimicrobial Activity of Isochroman-quinones Related to the Pyranonaphthoquinone Antibiotics”.

Lagorio, S. H.; Bianchi, D. A.; Sutich, E. G.; Kaufman, T. S. Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 1333-1338.


Synthesis of N-Methyl-N-formyltyramine, a New -phenethylamide Derivative Isolated from Cyathobasis fruticulosa (Bunge) Aellen”.

Larghi, E. L.; Kaufman, T. S. J. Braz. Chem. Soc. 2006, 17, 599-602.


“The Oxa-Pictet-Spengler Cyclization. Synthesis of Isochromanes and Related Pyran-Type Heterocycles”.

Larghi, E. L.; Kaufman, T. S. Synthesis 2006,187-210.


“An Economical and Convenient Carbonyl Transposition Approach Towards a 2-Arylcycloheptanone Derivative”.

Bracca, A. B. J.; Kaufman, T. S. Synth. Commun. 2006, 36, 299-310 (2006).


“1-Substituted b-Carbolines by a Pictet-Spengler Cyclization with Thioorthoesters and Carbon-Carbon Bond Formation via N-Sulfonyl Iminium Ions Generated From N,S-Sulfonyl Acetals”.

Silveira, C. C.; Luciana Félix, Antonio L. Braga y Kaufman, T. S. Org. Lett.  2005, 7, 3701-3704.


“The Intermolecular Pictet-Spengler Condensation with Chiral Carbonyl Derivatives in the Stereoselective Syntheses of Optically-Active Isoquinoline and Indole Alkaloids”.

Larghi, E. L.; Amongero, M; Bracca, A. B. J. y Kaufman, T. S. ARKIVOC 2005, xii, 98-153. Número homenaje a la Dra. Rosa M. de Lederkremer.


“Synthesis of Tricyclic Analogs of Stephaoxocanidine and Their Evaluation as Acetylcholinesterase Inhibitors”.

Bianchi, D. A.; Bracca, A. B. J.; Schmeda Hirschmann, G.; Theoduloz, C.; Kaufman, T. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2711-2715.


“Approaches to the Total Synthesis of Calycotomine, a Widespread 1-Hydroxymethyl-Substituted Simple Tetrahydroisoquinoline”.

Kaufman, T. S. Synthesis 2005, 339-360.


“The Quest for Quinine. Those Who Won the Battles and Those Who Won the War”.

Rúveda, E. A.; Kaufman, T. S. Angew. Chem., Int. Ed. Eng. 2005, 44, 854-885. Comentario en: http://pubs.acs.org/cen/coverstory/83/8325/8325quinine.html

 

Química Analítica de Medicamentos

“Multivariate Optimization and Validation of a CZE Method for the Analysis of Pridinol Mesylate and Meloxicam in Tablets”.

Vignaduzzo, S. E.; Vera-Candioti, L.; Castellano, P. M.;Goicoechea, H. C.; Kaufman, T. S.Chromatographia 2011, 74, 609-617.


“Characterization of Two New Potential Impurities of Valsartan Obtained Under Photodegradation Stress Condition”.

Bianchini, R. M.; Castellano, P. M.; Kaufman, T. S. J. Pharm. Biomed. Anal. 2011, 56, 16-22.

 

“A Novel Chemometric Strategy for the Estimation of Extra Virgin Olive Oil Adulteration with Edible Oils”.

Maggio, R. M.; Cerretani, L.; Chiavaro, E.; Kaufman, T. S.; Bendini, A. Food Control 2010, 21, 890-895.


“Development and Validation of an HPLC Method for the Determination of Process-Related Impurities in Pridinol Mesylate, Employing Experimental Designs”.

Bianchini, R. M.; Castellano, P. M.; Kaufman, T. S. Anal. Chim. Acta 2009, 654, 141-147.


“PCA-CR Analysis of Dissolution Profiles. A Chemometric Approach to Probe the Polymorphic Form of the Active Pharmaceutical Ingredient in a Drug Product”.

Maggio, R. M.; Castellano, P. M.; Kaufman, T. S. Int. J. Pharm. 2009, 378, 187-193.


“Monitoring of Fatty Acid Composition in Virgin Olive Oil by Fourier Transformed Infrared Spectroscopy coupled with Partial Least Squares”.

Maggio, R. M.; Kaufman, T. S.;Del Carlo, M.; Cerretani, L.; Bendini, A.; Cichelli, A.; Compagnone, D. Food Chem. 2009, 114, 1549-1554.


“Stress Studies on Pridinol Mesylate and Synthesis of Relevant Impurities. Development and Validation of an HPLC Method for Their Determination”.

Bianchini, R. M.; Castellano, P. M.; Kaufman, T. S. J. Pharm. Biomed. Anal.2008, 48, 1151-1160.


“A Multivariate Approach for the Simultaneous Determination of Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide in a Combined Pharmaceutical Tablet Formulation”.

Maggio, R. M.; Castellano, P. M.; Kaufman, T. S. Anal. Bioanal. Chem. 2008, 391, 2949-2955.


"A New Principal Component Analysis-Based Approach for testing ‘similarity’ of Drug Dissolution Profiles”.

Maggio, R. M.; Castellano, P. M.; y Kaufman, T. S. Eur. J. Pharm. Sci. 2008, 34, 66-77.


“Method Development and Validation for the Simultaneous Determination of Meloxicam and Pridinol Mesylate Using RP-HPLC and Application in Drug Formulations”.

Vignaduzzo, S. E.; Castellano, P. M.; Kaufman, T. S. J. Pharm. Biomed. Anal. 2008, 46, 219-225.


“Alternative and Improved Method for the Simultaneous Determination of Fexofenadine and Pseudoephedrine in their Combined Tablet Formulation.

Maggio, R. M.; Castellano, P. M.; Vignaduzzo, S. E.; Kaufman, T. S. J. Pharm. Biomed. Anal. 2007, 45, 804-810.


PLS and first derivative of ratio spectra mehtods for determination of hydrochlorothiazide and propranolol hydrochloride in tablets”.

Vignaduzzo, S. E.; Maggio, R. M.; Castellano, P. M.; Kaufman, T. S.Anal. Bioanal. Chem. 2006, 386, 2239-2244.


Application of a Chemometric Method for the Simultaneous Determination of Acetaminophen and diclofenac in content-uniformity and drug –dissolution studies”.

Vignaduzzo, S. E.; Castellano, P. M.; Maggio, R. M.; Kaufman, T. S.Anal. Bioanal. Chem. 2005, 382, 1711-1714 (2005).

 

Artículos de Divulgación Científica

“Cuando Azul es el Color de la Esperanza. La Historia del Viagra”.

Kaufman, T. S.; Rúveda, E. A. Ciencia Hoy 2008, 16(91), 26-29.


“Wöhler y la Urea. Algo Más que la Primera Síntesis de un Compuesto Orgánico”.

Kaufman, T. S.; Rúveda, E. A. Ciencia Hoy 2005, 15(89), 40-43.
 

Edición de Libros

Farmacopea Nacional Argentina, VII Edición, Tomo I. Co-autor. Redactor/revisor de numerosos capítulos. Autores: Comisión Permanente de la Farmacopea Argentina. ISBN 950-38-0012-9.

 

“Modern Approaches to the Synthesis of O- and N- Heterocycles”. Editor científico: Kaufman, T. S. Co-Editor: Larghi, E. L. En 3 volúmenes. Vol. 1, Número de páginas: 372, ISBN: 978-81-308-0165-0; Vol. 2, Número de páginas: 332, ISBN: 978-81-308-0178-0; Vol. 3, Número de páginas: 398, ISBN: 978-81-308-0180-3; Research SignPost, Trivandrum, India, 2007.

 

Capítulos de Libros

“Synthesis of Optically-Active Isoquinoline and Indole Alkaloids Employing the Pictet-Spengler Condensation with Removable Chiral Auxiliaries Bound to Nitrogen”. Kaufman, T. S. en “New Methods for the Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles”; Ed.: J. L. Vicario. ISBN 81-7736-278-X. Research SignPost, Trivandrum, India. 2005. Capítulo 4, pp. 99-147.


 “The Use of Sulfonamides in Isoquinoline Alkaloid Synthesis”. Larghi, E. L.; Bracca, A. B. J. y Kaufman, T. S. En “Modern Approaches to the Synthesis of O- and N- Heterocycles”. Eds.: Kaufman, T. S. y Larghi, E. L.;. Vol. 3; pp. 211-270, ISBN: 978-81-308-0180-3. Research SignPost, Trivandrum, India, 2007.

 

Capítulos de Libros de Divulgación

“Jugando al “Solitario” con los Naipes del Creador. Mendeleev y la Tabla Periódica de los Elementos”. Kaufman, T. S. En “Química y Civilización”, Ed.: Lydia K. Galagovsky, Asociación Química Argentina

 

"Los que Pudieron ser Mendeleev y sus Sucesores. Intentos Infructuosos de Clasificación de los Elementos y Modificaciones Notables a la Tabla Periódica de Mendeleev”. Kaufman, T. S. En “Química y Civilización”, Ed.: Lydia K. Galagovsky, Asociación Química Argentina.


“De IQUIOS a IQUIR: Los Primeros Treinta Años de Química en Rosario”. Kaufman, T. S., Manuel González Sierra y Edmundo A. Rúveda, Cap. 14 en “Química y Civilización”, Ed.: Lydia K. Galagovsky, Asociación Química Argentina.

  Unidades

Suipacha 531 - Rosario, Santa Fe.- Te: 54-341-4370477